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阿尔茨海默氏病就仿佛海马体中有一种毒素在缓慢释放

职场
2025-03-05 14:00:09
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【编者按】

《寻找正确的单词：一个关于文学、悲伤和大脑的故事》是文学和医学两种视角的合作叙述——加州理工学院英文系教授辛迪·温斯坦借由对语言和文学的热爱来表达对父亲去世的悲伤，神经学家、加州大学记忆与衰老中心主任布鲁斯·米勒则通过剖析她的故事来解释这一切失去、遗忘和悲伤的科学原理，由此将个人回忆录、文学以及大脑健康的科学和历史结合起来。本文摘自该书中米勒关于记忆的讲解，澎湃新闻经华东师范大学出版社授权发布。

记忆是逐步形成的。当我们遇到的一段经历、一个单词、一个事实、一串数字或一首歌曲以任意形式的感知输入进大脑皮质中并激活了相应功能区的皮质时，记忆便开始了。如果我们决定将信息保存得更久些，前额叶皮质就会变得活跃起来。这就是所谓的“工作记忆”。与此同时，海马体也参与进来，并将整段经历绑定在一小部分海马体细胞上。我们称这个过程为“编码”。如果刻意重复某段经历（也可以是某个单词或某件事实）的信息并使之强化（我们称之为“巩固”），那它就更有可能被保留下来，以便日后能被回想起来。有两个因素影响我们是否记得：刺激本身的强度，以及我们为了重新体验（即巩固）该事件所付出的努力。最后，假以时日，一些记忆会变得根深蒂固。我们为这些长远的记忆冠以“远事记忆”的术语。远事记忆可以是一段经历——我们称之为“情景记忆”，也可以是一个事实——我们称之为“语义记忆”。

工作记忆

记忆某段经历会以一种独特的模式激活大脑中的多组神经元，而这种激活模式取决于该经历的独特内容，以及捕捉它的感官，无论是听觉、视觉、嗅觉、触觉，还是这些感官的某种组合。随后，诸多因素决定了这段经历能否被大脑中复杂的记忆装置绑定，从而被记住。在记忆形成的最初阶段（长达三十秒），我们依靠额叶将信息储存于脑中。如果我们决定有意无意地记住一只乌鸦飞翔的画面、一串单词、一个吻、一番与朋友对话的场景、一场电影或一幅博物馆的画作，我们的额叶就会运作起来，将这些信息保存足够长的时间，以便海马体开始形成一份更持久的记忆。这种主动的努力被称为工作记忆，强调的是（通常是有意识地）保存信息足够长的时间，以使其成为永久记忆的“工作”。

在门诊测验工作记忆时，我们通常会让一个人倒背一串数字。我们会从一个简单的例子开始。例如，“请把这些数字倒着念：381”。正确答案是“183”。然后我们会逐渐增加要倒背的位数。大多数人至少能记住五位数，有些人能住多得多的位数。相对而言，阿尔茨海默氏病不会干扰这类工作记忆过程，至少在疾病早期阶段如此。

情景记忆：编码与巩固

下一阶段是建立情景记忆，这个术语用来描述我们针对一段经历的内容、地点和时间的记忆能力。我们能够持续地获取并建立新的情景，这是我们得以增长学识、拓展才智的正常能力的一个基本特征。情景记忆依赖于海马体这个位于颞叶深部的小巧结构，它允许我们捕捉特定的记忆和经历，以供日后回忆。

举个例子——当我写这段话的时候，时间是星期一早晨6点01分，新一周的工作即将开始。屋子里出奇地安静，只有电流发出的微弱嗡嗡声。今天，我早在5点15分就被鼻子痒醒了，我用右手揉了揉之后痒就止住了。起床后，我透过敞开的房门向儿子的房间望去，他用祷告般的姿势俯在电脑前。“嗨，艾略特，你起得真早。”他点头应了声：“嗯。”我用手机简单浏览了一下谷歌新闻，发现总统抨击了四名民主党女议员。我搜索了一下美国职业棒球联盟的排名，我支持的奥克兰运动家队在过去的十场比赛中赢了八场，排名正稳步上升。我感到有点兴奋，知道他们参加世界大赛有戏。我从卧室走下楼梯，来到厨房准备喝咖啡，把水倒进锅里等它烧开，然后把热水倒进法压壶里，其底部盛着已磨好了的我前一天晚上放进去的菲尔兹咖啡粉。我按下按钮，等了四分钟，然后倒上一大杯咖啡。只呷上一口，我便立刻充满活力，坐在电脑前亟待写作。我为书写这一章的开头耗费了如此长的时间而感到十分愧疚——因为这出乎意料地困难。辛迪的脸忽然浮现在我的脑海中，我笑了，想起她以温柔而又细致的方式，激励我完成我们这本书的最后冲刺。于是，我又有动力开始写作了。

我今早经历的这一连串神经元活动虽然动用了我的整个大脑，但正是海马体将所有这些神经元活动关联起来，成为一个可供日后回忆的事件。通常情况下，诸如我刚睡醒时经历的那几件事会很快被大脑丢弃并永远遗忘。没有人可以（也没有人理应）记得每一次擦鼻子、每一次跟儿子打招呼或每一次煮咖啡。在经历了包括醒来时鼻子发痒等事件之后，我很快就会开始一周艰苦的工作，要完成许许多多的事务。总有比每次发痒重要得多的事情需要记住。因此，大脑不仅会有组织地帮助我们记忆，也会系统性地让我们忘却那些对我们的生存而言微不足道、无关痛痒的琐碎小事。

如前所述，我们越是重温或操练一段既往的经历（巩固），日后它就越有希望能被回忆起来。如果我们不在清醒或睡觉时反复体验某段记忆，那么我们很可能会忘记它。科学家用“巩固”这个词来形容我们反复重温某段经历，从而使该事件与海马体绑定得更紧密的过程。当我们准备演出或考试时，或者当我们熟悉新地段的道路时，就会如此行事。

越来越多的证据表明，睡眠是巩固过程中的一个重要因素。正如我们在关于空间的章节中所描述的那样，我们知道，小鼠体内的个别海马体细胞会在它们学习穿行迷宫时被激活。而在深度睡眠期间，这些相同的细胞再次放电，科学家由此猜测，小鼠此时正在重新体验迷宫中的旅行，以便在未来辨认方向。所以，良好的睡眠极其重要，如果深度睡眠受到了干扰，我们就不太容易巩固记忆。这个话题在阿尔茨海默氏病的研究中愈发重要，现在人们认识到，人体在深度睡眠时会清除大脑中的有害蛋白质——如淀粉样蛋白和tau蛋白。诸如苯二氮类（安定、劳拉西泮）的一些安眠药会阻止我们进入深度睡眠。医生们现在会避免开具这类处方，以防止有害蛋白质在脑内聚集，从而帮助记忆。

如果没有海马体，人就只能获得极其短暂的经历，转瞬即逝，迅速被遗忘。这就是发生在阿尔茨海默氏病患者身上的情况。就仿佛海马体中有一种毒素在缓慢释放，阻止着患者去记住他们正在经历的事情。事件在发生以后便像淋浴结束时窜出浴室门的蒸汽一般立刻消散而去。如果海马体无法绑定记忆，我们就会被困在当下，迅速忘记新的对话、电影、书籍、演讲，甚至是重要的共同经历。阿尔茨海默氏病患者一遍又一遍哀怨地重复他们说过的话，因为他们不记得他们之前问过或被告知过什么。黑板上的问题被擦去了。辛迪和杰瑞最后只能谈论过去的事，因为眼下的共处时光无法成为谈论对象。

当我在门诊里测验情景记忆时，我会先问患者最近发生的事情。典型的提问包括：“来我们这儿之前你午餐吃了什么？”“你昨天晚饭吃了什么？”“最近一个假期发生了些什么事？”通常阿尔茨海默氏病患者会惊讶地发现自己的记忆力竟如此之差，有时他们的亲人也会同样吃惊。在更为正式的测验中，我们会要求受试者在十分钟后回忆出一列三个、八个甚至十六个的单词。这些基于文字的记忆任务更直接地挑战左侧海马体，而要求受试者记住他们画出的图案则与其右侧海马体的功能更相关。所以，即便同为记忆，其处理场所也会因信息关乎视觉还是言语而有所差异。

闪光灯记忆

关于记忆的第二个原则是，如果一个事件伴随着足够强烈的情感，它可能不需要主动演练就能被永远记住——这根本不需要有意识的努力。情感强烈的经历更有可能成为远事记忆，伴随我们一生的大部分时间，即便患有阿尔茨海默氏病。现在让我来描述我自己最生动的远事记忆之一，它陪伴我已有五十七年之久。

时间回到1963年11月22日，那会儿我还是威斯康星州麦迪逊市大学高中的一名八年级学生。上午的法语课照例从分发试卷开始。当我刚慢悠悠地坐到座位上时，学校广播就突然宣布了约翰·肯尼迪遇刺的消息。时间凝固了，恐惧与悲伤油然而生。我们中一些人低声说：“哦，不。”我几近惶恐地抗拒着“我们的总统……”这则不可思议的噩耗。沉默了一分钟后，我们那位头披红褐色秀发、身着漂亮针织套衫的年轻老师望着全班同学，用法语说道：“勇敢点，我的学生们。”——那句话的每一个单词、每一声顿挫都依然历历在目。她的脸庞庄严而肃穆，却在我心中唤起了一股强烈的同理心。教室里又恢复了安静，我深受宽慰。一切都会好起来的。我为自己是她的学生而感到骄傲，她把全班同学从绝望中解救了出来。

许多人经历过的1963年11月22日的那一时刻被称为“闪光灯记忆”，我们一生都会对其记忆犹新。有时这些经历是全世界共有的，比如肯尼迪遇刺或“9·11事件”。有时则是私密的：初吻、一次校园挫折、一场事故，只要它是特别私人的，并且能够唤起情感——极端强烈的情感——就行。当这种情况发生时，杏仁核和海马体会被同步激活，特定的记忆就会立即被牢牢铭刻。

语义记忆

我们储存的语义记忆类型包括许多我们在学校所学的事物：单词的语音、拼写及意义；著名的绘画或建筑；地理或文学事实；熟人、运动员、政治家、演员，或其他公众人物的名字和面孔。这类信息与前颞叶的功能密切相关。对语义变异型原发性进行性失语这种额颞叶痴呆的特殊亚型而言，前颞叶最先被累及，故而语义记忆丧失是该病的最初表现。在这种特别的疾病中，除词汇匮乏外，这个世界的语义特征变得模糊不清，鸟和鱼看起来跟乌龟没太大差别，患者还会渐渐叫不出那些著名演员或歌手的名字。阿尔茨海默氏病虽然会伴随轻微的命名障碍，但在提示的帮助下，患者能想起这个单词来；而语义变异型原发性进行性失语则不同，即使直接说出一个单词也无法唤起患者对它的记忆。我们可以通过由易至难递进的一系列词汇、名人的名字和面孔以及地理知识等，来测试语义记忆能力。

通过更细致地评估不同类型的痴呆综合征（例如语义变异型原发性进行性失语），我们逐渐了解到，在阿尔茨海默氏病中常见的情景记忆缺失可能并不会出现在其他痴呆症中。在路易体痴呆中，首发症状可能是视幻觉；在行为变异型额颞叶痴呆中，首先出现的症状是行为改变，而非记忆丧失；而在语义变异型原发性进行性失语中，首发表现也许是无法识别单词或面孔。即便是阿尔茨海默氏病，首发表现也并非总是情景记忆障碍。最初的症状可以是语言、执行或视空间障碍。

现有记忆模型的不足之处

关于人类如何长时间保持记忆，仍存在许多未解之谜。远事记忆很难评测，也没有统一标准，因为我们每个人的远事记忆内容都独一无二。所以，我们永远无法确定一个人曾经拥有什么经历或知识。每一项关于远事记忆的研究，都必须根据受试者各自记忆的相对确定性进行精心策划并验证。与情景记忆研究文献的庞大数量相比，关于近事记忆如何转变为远事记忆或被遗忘的论文仍然很匮乏。

在一项由埃德蒙·滕（Edmond Teng）和拉里·斯奎尔（Larry Squire）进行的名为“早年习得的地点记忆在海马体损伤后仍完好无损”的出色研究中，他们研究了一名双侧海马体严重受损，无法记住新发事件的男性。在多次家访及深入测试与交流后，这名受试者依然如初次会面般接待滕医生与斯奎尔医生。然而，他却记得住卡斯特罗谷的地图，他七岁时曾在那里住过，他当时的同班同学甚至都未必记得比他清晰。作者总结道，空间地图并非永久存储于海马体中。相反，虽然空间与非空间信息的学习（或形成）依赖于海马体及其相关的颞叶结构，但非常久远的远事记忆最终可以独立于海马体存在。对于“哪些记忆可以独立于海马体？”“记忆何时可以独立于海马体？”“记忆为何可以独立于海马体？”这些问题，我们依然不知该作何解答。

认知储备

早年教育对于保护我们在年迈时免受失忆困扰极其重要，这一点支持了认知储备（cognitive reserve）的概念。换言之，我们中的一些人可以因其一生中的大脑养成方式而免受神经退行性疾病的侵扰。哥伦比亚大学医学院的神经心理学家雅科夫·斯特恩（Yaakov Stern）是研究人类如何获得认知储备的先驱。来自不同文化、国家和语言环境的研究表明，高教育水平者比低教育水平者更能抵御阿尔茨海默氏病的侵害。这意味着一个认字且至少受过高中教育的人，相比一个不认字的人，在认知困难的症状开始出现以前，大脑可承受更高负荷的淀粉样蛋白和tau蛋白等病理改变。就像是即便病魔已悄然潜伏于大脑中，我们所受的教育也会在大脑不堪重负之前尽力保护我们。一个激发智力的环境有利于我们的大脑保持健康，使之不那么脆弱，面对侵害时更为强韧，无论这种侵害来源于卒中、外伤、阿尔茨海默氏病，还是额颞叶痴呆。

教育、求知欲和接受认知挑战是如何保护我们的大脑的？目前的假设是，终身性的智力活动会增加大脑中连接（即突触）的数量，从而改变足以导致认知障碍的侵害的阈值。这些突触在我们学习时生长，并负责大脑的认知活动。我们在关于语词的章节中所描述的神经病学家埃丽莎·雷森德所做的开拓性研究支持了这一观点。雷森德医生研究了巴西贝洛奥里藏特五十岁年龄段的认知健康人群，其中一组人属于文盲，他们接受过的教育不足四年，而对照组则接受过更高程度的学校教育，并具备阅读能力。值得注意的是，即使低教育水平组在研究期间的认知功能尚属正常范围内，他们的海马体也比对照组成员的海马体要小。我和辛迪幼年时如饥似渴的阅读能保护我们在晚年不罹患阿尔茨海默氏病吗？或许吧。如同健康的许多其他方面，社会剥夺（即便是早年间的）也会使我们更容易在一生中面临各种健康问题，包括阿尔茨海默氏病。现在，雷森德医生正在启动若干项研究，观察能否通过识字和阅读，让这些中年文盲人群的海马体增大，并保护他们免受阿尔茨海默氏病的影响。

目前有许多正在进行的研究，试图将认知刺激作为一种保护策略或治疗方法，应用在那些或认知能力正常，或存在轻度认知障碍，或罹患痴呆症的（躯体）健康老年人身上。诸如数独游戏、填字游戏、电脑游戏或在线课程等刺激活动的价值仍不得而知，又或许仅仅通过社交和阅读来增强生活刺激，也可能同样具有保护作用。我们仍然不知道认知刺激能否增加认知储备，或哪种认知刺激最有可能增加认知储备。不过，目前普遍推荐用能保持思维活跃、保证足够刺激的合理生活方式来保持脑健康。相似地，正如下一节所要表明的那样，睡眠不足会损害我们保持记忆的能力，甚至可能使我们患上痴呆症的概率增加。因此，与认知储备的话题一样，终生改善睡眠已成为痴呆症预防和治疗的共同关注点。

被压抑的记忆：无意识如何发挥作用

在“缅怀：杰瑞·温斯坦”一节的开头，辛迪描述了她的父亲，并写道：“如果我父亲没有生病，他一定会告诉我许多他自己的往事以及与我们有关的往事，而如今这些往事已随他一起永远地离开了这个世界。我记忆中的往事——他失忆前我们共同经历的那些往事——也消失不见了。我得瞧瞧我还能否找回来。”对学习、工作、家庭和生活的高度投入，使辛迪对父亲的美好回忆休眠了。但在她写这本书的时候，她深埋的记忆迅速复苏，引发了我们应当如何构建串联着我们的过去的世界观，以及我们应当在何处安放我们隐匿的记忆等问题。

同辛迪一样，我们所有人似乎都承载着一些蛰伏数日、数周、数年甚至数旬的记忆，刹那间它们就可能被意识唤醒。记忆在被有意识地重现之前，真的在大脑中原封不动地沉寂长达数十载吗？如果我们从记录老鼠学走迷宫时海马体电生理信号的基础科学研究结果推断，答案未必如此。当这些老鼠穿行在迷宫中时，每次途经某个特定地点，海马体中都有少量细胞随之放电。就好似迷宫中的每一处地点都与海马体中的若干细胞相互对应一般。深度睡眠时，同样的放电模式也会产生，表明这些学习着迷宫环境的老鼠正在重现当日或近几日的经历。所以，睡眠是重现和巩固记忆的时间，即使我们在白天未曾意识到这些记忆。

例如，昨晚我梦见自己走在一条儿时起就记得的路上，路的一边是一个高尔夫球场，另一边则是两片漂亮的街区，坐落着建于1940年代的典雅房屋。这片街区包含了我海量的回忆，有与下至六岁上至十七岁的朋友闲聊，有被狗咬伤、打高尔夫球、旷课，还有高中毕业前和朋友一起听地下丝绒乐队的专辑《香蕉》。当我们处于深度睡眠的无意识状态时，有大量记忆正处于重现、巩固和重塑的过程中。在梦中，我们从遥远的过去中提取记忆片段，整合当前可能引起焦虑的近事记忆，回顾我们可能想要了解的事实或风景，并通过想象的各种场景创造一个新世界。大多数情况下，我们对梦境没有任何意识——当然，除非我们碰巧在梦境结束前被唤醒。我们究竟如何区分现实和想象呢？

像西格蒙德·弗洛伊德这样的心理学家撰写了大量关于无意识状态及其对我们日常行为强烈影响的论文。弗洛伊德及其信徒认为，梦是通往我们内心欲望、动机、恐惧与希冀的道路。他推测我们压抑了那些我们不愿直面的威胁性想法。弗洛伊德没能预测的是，梦和睡眠竟对研究记忆机制极其重要，不仅人类如此，动物亦然。虽尚未经证实，但我们很容易假设，深度睡眠期间记忆的频繁巩固和重塑是我们保持记忆的方式之一。如果巩固和重现发生在深度睡眠中，这意味着在此期间我们无法有逻辑或有意识地控制记忆的内容。因此，我们的许多记忆被扭曲甚至被篡改，也就不足为奇了。哈佛大学的心理学家丹尼尔·夏克特（Daniel Schacter）发现，我们都有不准确的记忆。错误的记忆在阿尔茨海默氏病患者中可能会变得更为常见，甚至会导致患者妄想性地坚信从未发生过的事情。但即使对认知健康者而言，记忆也是脆弱的，认识到这一点至关重要。海马体“绑定记忆、巩固记忆、利用既有记忆规划未来行动”的复杂过程是这一弱点的核心。

辛迪对她父亲的回忆是她快乐和骄傲的源泉，应该会对她的子孙（从她自己的孩子开始）产生持续的影响。这是社会维系神话、传说、文化传承和知识的方式。辛迪的书将杰瑞·温斯坦失忆的悲剧转化为知识、敬意和希望，为我们所有人创造了新的记忆。

以下是我自己将记忆转化为敬意的方式。下文的图片标题为“比利·米勒的生与死”，这是身为艺术硕士的我母亲哈丽特·伯尼斯·桑德斯·米勒所创作的一幅水彩画。快九十四岁的妈妈是一名艺术家兼艺术教育家，她喜爱孩子和狗。这幅画是她献给一只名叫比利的了不起的蓝山鸟色澳大利亚牧羊犬的。比利和她还有我的父亲曾一起住在加利福尼亚州圣佩德罗的海边。这幅画用多个方形色块勾勒出了比利的一生，主要包含三个主题。第一排的色块用神秘主义的方式呈现了比利的出生和血统；中间的色块展示了妈妈、爸爸和比利一起住在海边时每天经过的棕榈树；最下方的那些色块则代表了比利的死亡和他魂归宇宙的过程。这幅画作中浓缩进了数不胜数的经历，它代表了一只不寻常的狗与我父母共同分享的一生。整个画面在我看来既隽美又伤感，它捕捉并定格了我们生命中短暂的追忆时刻。